动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是以动脉粥样硬化为病理基础的一系列疾病的总称，随着中国社会经济的发展和人口老龄化的进展，动脉粥样硬化性心血管疾病负担日益加重。

RLP-C在ASCVD风险管理中的应用

RLP-C是指所有残粒脂蛋白（remnant lipoprotein， RLP）颗粒中含有的胆固醇，在空腹状态下包括水解后的VLDL和IDL中的胆固醇，餐后状态还包括乳糜微粒残粒胆固（chylomicronremnantcholesterol，CMRC）中的胆固醇［77］。

1.RLP-C代谢

CM和VLDL为富含甘油三酯的脂蛋白（triglyceriderich lipoprotein，TRL），它们被毛细血管内皮细胞表面的脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，PL）水解后失去 TG、磷脂 、载脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）和载脂蛋白C，转变为富含胆固醇、CE 和载脂蛋白E的小颗粒，即 RLP［78］。RLP与其前体TRL相比，致动脉粥样硬化作用更强［79］。RLP 在体内主要有两种来源：（1）肠源性的CMRC以ApoB48和ApoE为主；（2）肝源性的VLDL残粒主要为ApoB100和ApoE［80］。RLP 作为代谢产物，主要以胆固醇和胆固醇酯为主的致病性核心和以磷脂和载脂蛋白为主的表面构成［81］。冠状动脉粥样硬化严重程度的分析中发现，RLP-C水平与GS 积分亦显著相关，RLP-C水平在 ASCVD 风险评估和治疗靶标方面均具有重要价值。

2. RLP-C的检测方法

由于 RLP 很难与其前体 TRL 分离，且 RLP 具有代谢速度快和血浆代谢残粒浓度低的特点，此外，在不同代谢时期 RLP 大小和组成会存在不均一性，因此定量测定 RLP 十分困难。RLP-C为目前评估 RLP 水平的最佳标志物，检测血清RLP-C浓度的方法主要有超速离心法、琼脂糖凝胶电泳法、聚丙烯酰胺凝胶电泳法（polyacrylamide gel electrophoresis，PAGE）、免疫沉淀分离法、均相法、公式计算法等［77，81-82］。超速离心法精确度不理想，变异性较大，且技术要求高，常规开展较难。琼脂糖凝胶电泳法难以对RLP-C进行准确的定量检测，且费时费力，不适合应用于临床检验。免疫沉淀分离法：有学者认为虽然此法可以测定分离组分中的胆固醇和三酰甘油含量，但因为其实际测量的只是富含 ApoE 的 CM 和 VLDL 的胆固醇含量，缺乏RLP-C的特异性。均相酶法：表面活性剂 POE、POB 对RLP-C有较好的选择特异性，故此法简便、快速，敏感性高、稳定性好，并可适用于全自动生化分析仪。估算RLP-C法 ，即V（RLP-C）=V（TC）- V（HDL-C）-V（LDL-C），V代表质量浓度。近年来该公式得到较多应用。有研究表明计算法所得结果与直接检测结果有较好的相关性，而且Cox 回归分析显示，估算法结果比直接测定法更能体现CVD的残留风险。在对缺血性心脏病患者的全因死亡率相关性分析时发现，两种检测方法得到的RLP-C水平与全因死亡率增加均相关，且估算法结果的全因死亡风险比高于直接检测法。公式法计算而得的RLP-C参 考 值 范 围 为 空 腹 水 平 <0.8 mmol/L（300 mg/L），非空腹水平<0.9 mmol/L（350 mg/L）。 虽然不同方法测得的RLP-C值互不相同，但彼此存在相关性。对RLP-C测定方法的改进、比较以及标准化问题需要进一步的研究。

3. RLP-C与ASCVD的关系

高水平RLP-C导致粥样硬化的机制与LDL-C相比可能存在差异，RLP 携带胆固醇不需氧化修饰，穿透动脉壁后可优先于LDL而直接被巨噬细胞摄取吸收成为泡沫细胞。由于RLP体积更大，其携带胆固醇能力是 LDL 的 40 倍，因此更易导致粥样斑块形成，同样也会在血管内皮表面和动脉粥样硬化部位引起局部炎症，持续的炎症刺激导致血管内皮通透性增加进一步加重动脉粥样硬化［83］。流行病学研究与遗传学研究已确认 RLP 水平与多种 CVD的发生、发展密切相关，且不依赖于其他脂类，可独立预测心血管不良事件［84］。RLP-C不仅与 CHD 风险紧密相关，而且与CHD 危险因素之一的高血压密切相关［85］。非糖尿病的肥胖青少年RLP-C水平与颈动脉内膜增厚程度相关性高于正常对照组，提示RLP-C在生命早期就是 CHD 的危险因素。RLP-C水平升高也是心肌梗死的独立预测指标，并且与 CVD 残留风险显著相关。经标准治疗措施LDL-C水平达标、血压和血糖控制到正常水平后，患者仍有心血管事件发生。77%的冠状动脉件残留风险不能用LDL降低解释 。 因此RLP-C水平是CVD残留风险标志物之一，也是致病危险因素［86］。

4.RLP-C在ASCVD风险管理中的应用

目前尚无针对降低RLP-C管控ASCVD风险的大型临床研究，主要见于临床研究的亚组或事后分析。针对稳定性CHD患者强化降脂治疗的TNT研究的事后分析显示，在高TG的亚组中，阿托伐他汀80 mg/d 相对于10 mg/d可降低血浆 RLP-C水平24%，同时可使主要心血管事件风险降低31%。另外，贝特类药物作为过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptorsα，PPAR-α）的激动剂可增加LPL、ApoA1和其他相关脂质基因的表达，总体上可降低血浆TG水平30%~50%，荟萃分析显示贝特类药物在高TG亚组人群中显著降低了CVD风险。Pemafibrate是选择性PPAR‑α调节剂，目前正在进行Ⅲ期临床研究，将入选近10 00 例2型糖尿病合并 TG 轻中度升高低HDL‑C人群、RLP-C水平在1.4 mmol/L 以上，1/3 的一级预防人群和2/3 的二级预防人群，在中高强度的他汀治疗基础上或已达到相应的LDL‑C目标水平，随机给予Pemafibrate或安慰剂对照，总治疗期5年，期待能为Pemafibrate在CVD高危人群中降低TG或RLP-C水平进一步降低心血管残留风险提供证据［87］。

REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl‑Intervention Trial）研 究纳入确诊ASCVD或糖尿病高风险患者，在他汀治疗基础上加用鱼油（eicosapentaenoicacid，EPA）使血浆TG水平下降20%，主要心血管事件降低25%，事后分析显示，EPA降低血浆RLP‑C水平0.5 mmol/L，且与TG水平无关。REDUCE‑IT研究的TG和RLP-C水平是空腹状态下，但实际上餐后TG 和RLP-C水平对CVD风险可能更大。STRENGTH研究提前终止，该研究采用EPA和DHA的混合物，针对高 TG 和低HD-C的心血管高危患者，在他汀治疗基础上并未观察到鱼油制剂的进一步临床获益。目前，鱼油制剂在ASCVD残留风险防控方面尚存在争议。

近年遗传学证据和分子生物学技术相结合促进了调脂靶向药物的研发。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽在临床研究显示可以显著降低血浆RLP-C水平，且在糖尿病合并 ASCVD 高危人群中显著降低主要心血管事件。ApoC-Ⅲ作为TRLs代谢的多效性调节因子，可以通过 LPL依赖性和LPL非依赖性通路降低TRL的水平。针对ApoC-Ⅲ的反义寡核苷酸（anti-sense oligonucleotides，ASO）药物 Volanesorsen 是第二代的抑制 ApoC-Ⅲ的 ASO 药物，降低TG水平71%、升高HDL-C水平46%，并具有剂依赖性。目前在高TG人群中进行的 COMPASS（Cardiovascular Outcomes for People Using Anti-coagulation Strategies）研究以及在家族性乳糜血综合征的APPROACH的Ⅲ期临床研究，证实了Volanesorsen抑制ApoC-Ⅲ降低TG的疗效且安全性良好，目前Volanesorsen 被美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）批准作为治疗家族性乳糜血症的孤儿药。血管生成素样蛋白3（angiopoietin-‑like protein3，ANGPTL3）是内源性的LPL抑制剂Evinacumab（REGN1500 Regeneron Pharmaceuticals，America）、人源性的ANGPTL3的单克，隆抗体可以降低空腹 TG 水平70%、LDL‑C水平23%。这些新型的靶向调整 T代谢的药物，在未来RLP‑C水平降低和ASCVD残留风险的防控中均具有良好的前景，但需经进一步的大型随机对照临床研究证实。日本动脉粥样硬化学会（Japan Atherosclerosis Society，JAS）在CVD预防风险管理指南中将RLP‑C、sdLDL和Lp（a）并列为CVD常规的实验室筛查项目［88］。美国胆固醇教育计划（National Cholesterol Education Program，NCEP）成人治疗组第3次报告中突出了RLP-C 在评估 CVD 风险中的作用，RLP-C具有高度致动脉粥样硬化特性［89］。大量的流行病学和遗传学研究已经证实了 RLP-C 水平升高在 ASCVD 发展中的作用［90］。以上证据表明，检测 RLP-C 水平可为 ASCVD 患者的血脂管理和风险控制提供帮助。

共识：RLP-C具有独特的更强的致动脉粥样硬化作用，目前证据支持 RLP-C 是 ASCVD 独立致病性危险因素，亦是他汀治疗后或LDL-C降低之后的重要残留风险因素，尤其在糖代谢异常人群。

文献名称：《非传统血脂指标与动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中国专家共识》

文献作者：中国中西医结合学会检验医学专业委员会

通信作者：袁慧，首都医科大学附属北京安贞医院检验科，北京，100029，Email： 18911662931@189.cn

原文链接：非传统血脂指标与动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中国专家共识 (wanfangdata.com.cn)